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脑损伤的遗传代谢机制

[日期:2019-01-04] 来源:  作者: [字体: ]


一、概述

    遗传病中80%累及神经系统,绝大多数起病于小儿时期。例如,在小儿常见的惊厥性疾病中约30%具有遗传相关性病因,小儿神经遗传病中70%以上以惊厥为首发或主要表现。随着常见病多发病的逐渐控制,既往较少见的遗传性疾病在儿科临床实践中的地位越来越重要。近年来随着生物化学和分子遗传学的发展,使既往许多不被认识的遗传病得以诊断。

    据统计,权威的《孟德尔人类遗传学》1965年初版时仅收录1000多个病种,到1998年底达10000种,截至2003年4月已达14352种,其中已获得明确基因定位者已超过10000种。

    小儿神经遗传病中以遗传代谢病(inherited metabolic disor-ders)为主,包括氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等先天性代谢缺陷。此类疾病几乎都伴有神经系统受累,大多以神经系统症候为主要临床特点。虽然每种疾患均少见,但因病种繁多。中国的人口基数和出生率高,累积患病率相当可观,对患儿神经精神发育危害极大。

    遗传代谢病多为单基因遗传性疾病,其中以常染色体隐性遗传最多见,少数为常染色体显性遗传、性连锁遗传和线粒体遗传等。遗传代谢病病种繁多,不同类型的遗传代谢病发病率随病种、地区和种族差异很大。例如,先天性甲状腺功能低下发病率较高(1/4000-1/2000);苯丙酮尿症(PKU)为1/80000-1/3000,我国为1/16500。随着诊断技术的提高,更多新的病种被发现,已报告过的各类疾病的流行病学资料也得到了证实或修改。如有机酸代谢异常,既往由于许多患儿原因不明死亡而难以确诊,被认为发病率很低,而近年的调查结果显示其总体发病率可能与氨基酸代谢病接近。

    近几十年来,对神经遗传病的认识主要基于以下几个阶段的发展:

    ①临床与病理特点指导分类,如神经元贮积症、白质营养不良、灰质营养不良、亚急性坏死性脑病等。

    ②对贮积在神经元、脑白质、内脏、体液中的代谢物进行鉴定。

    ③导致代谢物异常贮积或丢失的酶缺陷得以鉴定。

    ④致病基因在不同染色体的特殊区定位,基因克隆,突变位点明确等。

    在一些常染色体隐性遗传代谢病中,致病基因得以明确,其蛋白质产物的生化特点也已获证实。随着生物化学和分子生物学的发展,不仅发现了新的疾病,而且显示出神经遗传病极为突出的遗传与临床方面的异质性。在此基础上,对这些神经遗传代谢病的预防及治疗就成为新生儿科医生和小儿神经科医生的重要任务,例如新生儿筛查、产前诊断、杂合子人群检出、遗传咨询、家族收集与鉴定、对患儿及家庭的医学教育等。

二、遗传代谢异常所致脑损伤机制

    根据异常代谢物的分子大小,可将遗传代谢病分为两类:

    ①小分子病。例如氨基酸病、有机酸代谢异常、单糖类代谢病等。这类代谢病的特点是起病较早,在新生儿期起病者可表现为急性脑病。

    ②大分子病,又称沉积症。例如糖原病、脂类代谢病、粘多糖病、糖蛋白病等。其特点是在较大婴儿或儿童期起病,病程多为慢性、进行性过程。

    遗传代谢病的根本病因在于基因突变所致的酶活性降低或缺乏,从而对机体造成不良影响,表现为:①代谢终末产物缺乏。正常产物合成不足或完全不能产生,临床上出现相应症状。例如酪氨酸酶活性减低而致黑素形成缺乏,乃发生白化病;先天性肾上腺肾上腺皮质增生症时,由于21-羟化酶缺乏而致皮质醇合成障碍,出现肾上腺皮质功能不全。②底物蓄积。代谢途径阻滞后,生化反应的底物在细胞内蓄积,引起细胞、器官肿大,毒性反应和代谢紊乱。例如糖原病I型时,葡萄糖-6-磷酸酶缺陷,糖原分解受阻,蓄积于肝内而使之肿大,同时由于葡萄糖形成不足,而有低血糖和细胞能量代谢受累。③旁路代谢途径加强,中间代谢产物增加。例如苯酮尿症时,苯丙氨酸羟化酶缺陷,除了苯丙氨酸在体内蓄积以外,由旁路代谢途径形成大量苯丙酮酸等蓄积体内,引起毒性作用。④物质的转运功能障碍,这也是某些遗传代谢病的发生机制之一,细胞膜有主动转运系统,由细胞膜的酶和细胞内能量系统共同作用而将生化物质由膜的一侧转运至另一侧。

    膜的转运功能障碍易见于有特殊功能的细胞,例如肠道黏膜和肾曲管的细胞,引起物质吸收或回吸收障碍。肠道对中性氨基酸的转运异常即属此类。无机分子也可有转运障碍,如肾小管酸中毒、磷酸尿性佝偻病等。代谢紊乱是遗传代谢性疾病引起脑损伤最主要的原因,如最常见类型的先天性氨基酸代谢酸缺乏,致使分支氨基酸分解代谢和某些氨基酸的转化受阻,继而氨基酸及其代谢产物在体内蓄积,干扰细胞代谢,蛋白质和髓鞘合成障碍,以致造成不同程度的神经系统损害。

    低血糖、代谢性酸中毒和酮症是遗传性代谢病在新生儿期最常见表现,持续的低血糖和代谢性酸中毒,引起内环境紊乱和血流动力学紊乱,导致神经细胞不可逆损伤。血氨升高也是引起神经损害的主要原因之一,各种氨基酸在转氨基、脱氨基、再氨基化的过程中,分解产生氨,正常情况下氨经过尿素循环在肝脏形成尿素,自尿中排出。先天性高氨血症病因复杂,除尿素循环障碍外,多种氨基酸代谢障碍、有机酸代谢障碍、脂肪酸代谢障碍、线粒体病等亦可合并高氨血症,高氨血症起病急骤,在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、肌力减退、惊厥、昏迷,甚至死亡。

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